在杨坚代周建隋伐陈的过程中，高颎一直都是他团队之中一个核心的人物，被杨坚视为开国功臣。高颎本是独孤皇后父亲的幕僚，所以两家人来往比较密切。当时，杨坚知道高颎的才华，于是就想把他招入麾下。高颎知道后欣然同意，进入丞相府担任杨坚的司录，杨坚很看重他，待他犹如心腹。
从杨坚建立隋朝到位极人臣，高颎辅佐了杨坚将近二十年，可以说，他为隋朝的政治、经济、文化都做出了杰出的贡献。但是不曾想，因为一念之差得罪了独孤皇后，结束了他辉煌的一生。
在一开始杨坚就立了自己的长子杨勇为太子，但是渐渐地杨勇就不得圣心，为人处世、生活作风都不是一个太子的风度，于是杨坚私底下就动了废杨勇立杨广的想法。要想废太子就必须得到大臣的同意，特别是首辅高颎，一次杨坚就试探的问高颎说，“晋王妃有神灵附身，说晋王必有天下。你说怎么办?” 高颎以长幼尊卑有别，直言不可废太子，杨坚因此按下不提。
独孤皇后也想扶持杨广，所以对高颎阻止废太子之事十分恼怒，她就想设计除去高颎。于是她想起一件事，当时高颎的夫人去世时，杨坚曾经想给他续弦。但是被高颎以年老为由拒绝了，但是到现在，高颎的小老婆却给他生了一个儿子，杨坚本来还替高颎高兴来着，独孤皇后却对他说，高颎当初拒绝陛下为他娶妻，实则心想着的是自己的爱妾，还说什么年老不想娶妻，他这是欺瞒陛下。高颎因此失去了杨坚的信任，被渐渐疏远。
渐渐地杨广也容不下他了，被杨坚以与企图造反的王世积来往为由，罢黜了高颎的官职，贬为平民。本以为可以就此平安度日，但是老天不开眼，杨广继位后，重新给高颎安排的官职，但是高颎直言不讳，多次上奏直谏阻止杨广的奢侈靡费，因此惹杨广不喜。后来高颎被人告状，被杨广以“诽谤朝政”为由杀了。可怜高颎为隋朝做了那么多事情，一朝获罪起因竟然是储位之争站错队，冤矣!连李世民都说：“高颎有经国大才，为隋文帝赞成霸业，知国政者一十馀载，天下赖以康宁。文帝唯妇言是听，特令摈斥，及为炀帝所杀，刑政由是衰坏。
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